Karlovo náměstí bylo při založení Nového Města pražského v roce 1348 určeno za centrum jižní části Nového Města. Karel IV. se svými staviteli navrhl plán, sám se snad i osobně podílel na vyměřování, zakládal hlavní opěrné body, tržiště a kostely.
Koncepce plánu byla pojata tak velkoryse, že
uliční síť vystačila od 14. století až do počátku 20. století. Náměstí bylo vyměřeno v místech, kudy vedla jedna z nejstarších komunikací mezi
Pražským hradem a
Vyšehradem – stará Vyšehradská cesta, kterou Kosmas jako ulici připomíná k roku 1090. V severní části náměstí prodávaly se nasolené ryby, v jižní části obchodovalo se s dřívím a uhlím, střed náměstí patřil obchodníkům s obilím. Od 15. století stal se pro toto tržiště charakteristickým spíše obchod s dobytkem. Císař Karel IV. však náměstí určil také za
středisko duchovního života – uprostřed náměstí nechal postavit dřevěnou stavbu věžovitého vzhledu, v které se každoročně
vystavovaly říšské korunovační klenoty a ostatky svatých, což přitahovalo poutníky, ale i obchodníky z celé Evropy.
Až do poloviny 19. století bylo
náměstí neupravené, hrbolaté a blátivé, dokud nebyl založen
veřejný park. Ten zde vytvořil zahradní architekt František Thomayer. V parku je rozmístěno sedm plastik:
morový sloup se sochou sv. Josefa od Matěje Václava Jäckela;
básník Vítězslav Hálek od Bohuslava Schnircha; botanik
Benedikt Roezl od Augustina Zouly a Čeňka Vosmíka;
spisovatelka Karolina Světlá od Augustina Zouly; spisovatelka
Eliška Krásnohorská od Karly Vobišové; přírodovědec a lékař
Jan Evangelista Purkyně od Oskara Kozáka a Vladimíra Štrunce;
Jan Želivský od Jaroslavy Lukešové.
Dominantou náměstí je od samého počátku
Novoměstská radnice, která vznikla jako správní centrum Nového Města, stála už za Karla IV. v roce 1374, a je vlastně jen o málo mladší než
radnice Starého Města, která existovala od roku 1338. Dne 30. července 1419 se tu odehrála
první pražská defenestrace. Z oken radnice byly svrženi konšelé – odpůrci kalicha, dosazení Václavem IV. V radnici bývala proslulá šatlava s mučírnou, z věže radnice bděli nad bezpečím novoměstských v noci dva ponocní, ve dne jeden hlásný. Současná
podoba budov pochází z roku 1905 a je dílem architektů Kamila Hilberta a Antonína Wiehla.
Kostel sv. Ignáce, další dominantu náměstí, začali budovat jezuité při své novoměstské koleji v letech 1665 snad za vedení
stavitele Carlo Luraga, věž a průčelí stavěl v letech 1686 – 1687 Pavel Ignác Bayer. Kostel je impozantní zvláště vnitřní výzdobou, oltář sv. Ignáce je ozdoben obrazem zakladatele jezuitského řádu Ignácem z Loyoly.
Faustův dům (čp. 502/40) je připomínán už ve 14. století. Dnešní podobu získal
v 18. století při přestavbě
Františkem Maxmilianem Kaňkou. Jedním z nejstarších majitelů byl ve 14. st. opavský kníže Václav, od r. 1590 vlastnil dům anglický
alchymista císaře Rudolfa II. Edward Kelley, v 18. století žil zde Ferdinand Antonín Mladota (odtud také Mladotovský dům). Všichni jmenovaní zabývali se zkoumáním přírodních věd a shodně nacházeli zalíbení v chemických pokusech.
Jiná impozantní budova Karlova náměstí patří
Českému vysokému učení technickému (čp. 293/13). Budovu postavil v letech 1872 – 1873 pražský architekt
Vojtěch Ignác Ullmann, sochami Práce a Vědy ozdobil techniku Antonín Popp, drobné plastiky ženských postav vytvořil Josef Václav Myslbek.